新基Jounce更新合作项目

新基、Jounce更新合作项目

今天新基宣布将Icos 激动剂vopratelimab和PD-1抗体JTX-4014的产权退回给合作伙伴Jounce，但将出资5000万美元首付、4.8亿里程金获得其巨噬细胞检查点抑制剂LILRB2 受体抗体JTX-8064。尽管Jounce的核心技术是ICOS，但因vopratelimab在一期临床无论单方还是与Opdivio组合都只有10%左右应答率，所以新基放弃这个资产而开始一个新靶点合作对Jounce被投资者认为还是个好事。今天Jounce股票上扬10%。

这个合作与3年前在ICOS和PD-1的2.25亿首付、3600万股票收购比要节制很多，说明现在整个IO领域比3年前有所降温。新基即将被施贵宝收购，而施贵宝并不缺PD-1和ICOS抗体，因为Opdivo已经是PD-1的小半壁江山、自己的ICOS激动剂BMS-986226也已经在二期临床。当然vopratelimab的早期数据也确实一般，令整个机理前景看衰或者“哥哥”。ICOS领域还有葛兰素的GSK，分别与阿斯列康的CTLA4抗体tremelimumab和默沙东的Keytruda组合在二期临床中。

多数抗体是抑制性药物鱼都跑了。”，抗体激动剂开发本来就成功率很低，IO疗法因为是通过增加免疫系统活性间接杀伤肿瘤可能就更复杂。因为传统肿瘤药物的优化平台依赖灵敏检测药物直接诱导肿瘤细胞的死亡，所以任何药物如果有脱靶杀伤肿瘤活性比较容易被检测到、尽管与激活免疫系统并无太大关系。虽然IL2可以算是一个激动剂，但这个药物的治疗窗口很小、并未对标准疗效产生多大影响。真正令IO成名的是两个检查点PD-1和CTLA4，所以抑制检查点可能是真正通过概念验证的IO策略。两周前新基刚刚与Nimbus在一个小分子检查点抑制剂也达成合作。

LILRB2是一个在骨髓细胞表面表达的受体，内源性配体是MHC分子、与其结合后产生抑制信号，作为一个缓冲免疫应答和维持免疫耐受的一个机制。基因学研究显示多种肿瘤微环境中的肿瘤关联巨噬细胞（TAM）高表达LILRB2，抑制LILRB2（小鼠的对应蛋白叫Pirb）降低Treg和MDSC在肿瘤组织的侵入。动物实验显示Pirb抗体抑制抑制肿瘤生长，并与PD-1抗体有协同作用。LILRB2主要在骨髓细胞表达、其它组织表达有限，这令on-target、off-tissue毒性比较轻微。

新机理IO药物研发的一个主要障碍是临床前优化平台不够完整。PD-1的作用机制很容易理解，但真正的分子机理现在并不是很清楚，重复PD-1药物的成功并不是负负得正那么简单。PD-1药物临床前活性比传统化疗、靶向药物要差一些，新机理药物在临床前模型“击败”PD-1抗体相对容易，但经常是到了临床不仅不如PD-1、连一般药物都不如。另一个障碍是临床病人分类缺少可靠生物标记，这令有限的疗效信号被噪音埋没。PD-1药物研究的最充分，虽然机制是阻断PD-1/PD-L1结合、但PD-L1表达水平在很多肿瘤并不能预测应答。现在的IO多少有点集体守株待兔的感觉，对机制的更深入研究迫在眉睫。