美国研究所学者发现能控制CRISPR系统节能

美国研究所学者发现能控制CRISPR系统的工具：anti-CRISPR

CRISPR基因乐观情绪的频繁爆发对于投资者来说无异于是一种灾难。技术对现代生物技术的发展越来越重要。近日，科学家们发现了第一种能抑制和调节CRISPR系统的化合物，这最终将使CRISPR基因技术更加精确、高效和安全。为了鉴定这些化合物，研究人员开发了一个新平台，可以快速发现抑制CRISPR酶的小分子anti-CRISPR。该研究近日已发表在《Cell》上，由美国哈佛医学院布罗德研究所和布列根和妇女医院的研究人员完成。

这种被称为“anti-CRISPR”的分子使得研究人员们能对CRISPR基因进行精确调整。这些化合物可以防止CRISPR酶在无意中影响其他基因，即所谓的“脱靶效应”，并使其在实验室和临床中具有更高的精确度。

研究的通讯作者、助理教授Amit Choudhary说：“对于任何强大的技术而言，精准控制和反制措施都是核心。想一下我们在手术时控制麻醉药的情况，只有精准的控制才能够使之成为极为有用的工具。正在为基因治疗和生物技术开发的新兴CRISPR技术同样需要多方面的控制。”

精确调整CRISPR

随着CRISPR技术更加广泛被用于治疗人类疾病，对CRISPR的精确控制能力将有助于确保酶在体内其他地方不会产生负面影响。这些抑制剂还可以加速基础生物学研究，为科学家提供一种新的精确工具，能在更大规模的研究中更快地解决问题。

研究人员称，CRISPR抑制剂也有可能在实验室环境中帮助控制基因驱动。基于CRISPR的基因驱动是一种分子技术，它可以确保生物体将工程基因传递给所有后代。这一过程使被改变的基因能比在自然情况下更快速地在种群中传播。抑制CRISPR的酶可以被用于抑制这一后果，使基因驱动技术的进一步研究成为可能。

与在病毒中发现基于蛋白质的CRISPR系统抑制剂不同的是，这种新鉴定的分子小且易于逆转，并能更有效地进入细胞。

抑制Cas酶

为了帮助控制CRISPR的活性，Choudhary及其同事专注于这些酶如何最初识别其基因组靶标。他们开发了一系列新的生化和细胞测试来测量CRISPR酶与其目标之间的相互作用，寻找可能干预这重要第一步的分子。

为了证明筛选平台的有效性，该团队对技术进行了调整，以寻找化脓性链球菌（Streptococcus pyogenes）中Cas9酶的抑制剂，这是CRISPR中最常用的Cas9酶。他们筛选了大约1.5万种化合物，以确定一系列的潜在抑制剂，从而发现最佳候选化合物是BRD0539。这些分子成功地抑制了人类细胞中自然形式和工程改造后的Cas9。此外，研究人员还可以通过改变它们的水平来微调抑制程度，或者完全移除这些分子从而恢复CRISPR的活性。

图片来源：《Cell》

使用相同的实验装置，研究人员已经开始鉴定和开发下一代分子。该团队的目标是创建一个可以抑制任何CRISPR系统的化合物工具箱。

Choudhary说：“我们这个平台，已经证明了它在概念验证方面的有效性。现在我们用它来寻找CRISPR系统的下一个抑制剂。将基于化学的方法应用于CRISPR基因技术才刚刚开始。”

关于CRISPR

CRISPR（/'krɪspər/，Clustered regularly interspaced short palindromic repeats）是原核生物基因组内的一段重复序列，是生命进化历史上，细菌和病毒进行斗争产生的免疫武器，简单说就是病毒能把自己的基因整合到细菌，利用细菌的细胞工具为自己的基因复制服务，细菌为了将病毒的外来入侵基因清除，进化出CRISPR-Cas9系统，利用这个系统，细菌可以不动声色地把病毒基因从自己的染色体上切除，这上世纪50年代是细菌特有的免疫系统。

微生物学家掌握了细菌拥有多种切除外来病毒基因的免疫功能，其中比较典型的模式是依靠一个复合物，该复合物能在一段RNA指导下，定向寻找目标DNA序列，然后将该序列进行切除。许多细菌免疫复合物都相对复杂，其中科学家掌握了对一种蛋白Cas9的操作技术，并先后对多种目标细胞DNA进行切除。这种技术被称为CRISPR/Cas9基因系统，迅速成为生命科学最热门的技术。该技术具有非常精准、廉价、易于使用，并且非常强大的特点。

2018年2月，专家预测称，这种基因技术将改变我们的星球，改变我们生活的社会和周围的生物。

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